AI 驱动逆合成预测:全面综述与研究全景
作者：微信文章本文（https://doi.org/10.1016/j.eng.2022.04.021）是一篇系统梳理人工智能（AI）在逆合成预测领域研究进展的综述，核心目标是替代传统依赖专家经验的规则基系统，通过数据驱动方法让机器自动从实验数据集学习化学知识，解决逆合成预测中 “依赖专业知识、路线次优、计算成本高” 的核心痛点，为有机合成（尤其是药物和天然产物合成）提供高效、理性的路线规划方案。文章构建了 AI 驱动逆合成预测的完整研究框架，涵盖问题定义、核心技术、组件重塑、研究进展与未来方向，为跨化学与计算机领域的研究者提供全面指引。
一、逆合成预测的问题定义与核心挑战
1. 核心定义与基础概念
分子与反应表征分子可表示为图（原子为节点、键为边）、SMILES 字符串或分子指纹；反应是反应物到产物的转化，逆合成则是其逆过程（产物→反应物）。单步逆合成预测
给定目标产物，预测能生成该产物的反应物集合，需经历 “断键生成合成子→合成子转化为稳定反应物” 的过程（Fig.1：单步逆合成反应示例，通过断裂产物中一个键得到带电荷的合成子，经重排后获得稳定反应物）。多步逆合成规划递归分解目标分子，直至所有反应物均为商用可得砌块，需优化步骤数、成本、产率等指标。关键概念：
反应中心：直接参与成键 / 断键的原子和键（Fig.2：反应模板示例，高亮部分为反应中心，模板编码反应中心的原子连接变化）；合成子：分子断裂后的片段（多为不稳定离子 / 自由基），需转化为实际化学试剂；模板：编码反应中心变化的子图规则。
2. 核心研究挑战
（1）单步逆合成预测挑战
反应中心确定：目标分子可能存在多个潜在断键位点，需模拟化学家的断键优先级判断，而传统规则繁琐、泛化性差（Fig.3：展示两条成功逆合成路线与一条失败路线，失败原因是红色矩形内反应不可行，直观体现路线设计中反应可行性的重要性）；
反应物生成：需满足三重有效性：①化学有效性（分子结构符合价键规则，如 Fig.4 (a) 所示含三键氟原子的无效分子）；②反应可行性（符合电子效应、位阻效应等，如 Fig.4 (b) 中溴原子错误连接酯基邻位导致反应中心低活性）；③原子守恒（产物原子需完全映射到反应物，如 Fig.4 (c) 中产物额外碳原子未在反应物中存在）。
（2）多步逆合成规划挑战
搜索空间指数级增长：每步反应可能有数百种反应物选择，60 步反应的路线组合呈指数级膨胀；路线评价标准模糊：学术场景注重新颖性，工业场景注重成本与稳定性，缺乏统一量化指标；数据集稀缺：公开的高质量多步路线数据集少，多依赖人工设计或单步反应拼接，存在噪声和不平衡问题。
二、支撑逆合成预测的关键 AI 技术
AI 技术的核心价值是解决传统规则基系统的 “模板有限、泛化性差、计算昂贵” 问题，四大核心技术形成互补：
1. 序列模型（Seq2Seq）
核心思路：将分子表示为 SMILES 字符串，通过 “编码器 - 解码器” 架构实现 “产物 SMILES→反应物 SMILES” 的序列翻译，类比机器翻译。
代表模型：BiLSTM、Transformer（主流），其中 Transformer 解决了 RNN 的长距离依赖问题，提升预测准确率（Fig.8：BiLSTM 模型示例，通过编码器处理产物 SMILES，解码器生成反应物 SMILES 序列）。优势：实现端到端训练，操作简单；劣势：忽略分子空间结构，生成的 SMILES 可能不符合化学规则，缺乏可解释性。
2. 图神经网络（GNN）
核心思路：将分子建模为图结构（原子 = 节点，键 = 边），通过 GCN、GAT、MPN 等模型学习分子结构表征，精准捕捉原子间相互作用和反应中心特征。优势：天然契合分子的空间结构，能有效识别反应中心、预测键断裂位点；代表应用：用于反应中心预测（如 R-GCN、EGAT）和反应物生成（如 MEGAN 的图编辑策略）。
3. 搜索算法
核心作用：解决多步规划的庞大搜索空间问题，分为无信息搜索（深度优先、广度优先）和启发式搜索（主流）。代表算法：
A搜索：结合实际成本与启发式成本，确保最优解，如 Retro用预训练模型提供启发式；
蒙特卡洛树搜索（MCTS）：通过 “选择 - 扩展 - 模拟 - 回溯” 平衡探索与利用，如 3N-MCTS 用三个神经网络优化价值估计（Fig.9：MCTS 四阶段示意图，包括选择、扩展、模拟、回溯，通过启发式评分优化路线搜索）；波束搜索：扩展最有潜力的有限节点，提升效率，如 HyperGraph 搜索用于多步路线探索。
4. 深度强化学习（DRL）
核心思路：将多步逆合成视为序列决策问题，智能体通过试错学习最优路线选择策略，无需大规模标注数据集。优势：适配 “每步选择→反馈→下一步决策” 的循环，适合探索新颖路线；应用场景：多步路线规划中的价值估计和策略优化，如通过奖励函数（步骤数少、成本低）引导模型学习最优路线。
三、AI 对逆合成预测的核心重塑
文章提出 AI 通过四大组件重构逆合成预测流程（Fig.5：AI 驱动逆合成预测框架全景图，左侧为分子 / 反应表征、候选反应评估两大基础设计元素，右侧为单步逆合成预测、多步逆合成预测两大核心组件），实现从 “规则驱动” 到 “数据驱动” 的转型：
1. 分子 / 反应表征：AI 理解化学的基础
（1）分子表征
Fig.6 总结了三种主流分子表征方法：SMILES 字符串（易处理，适配 Seq2Seq 模型）、Morgan 指纹向量（子结构特征编码）、图结构（保留原子连接与空间关系），各有优劣：
表征方式核心思路优势劣势代表应用SMILES 字符串用字符序列编码分子结构（如乙醇 = CC (O)）易处理，适配 Seq2Seq 模型忽略空间结构，依赖语法规则BiLSTM、Transformer 模型分子指纹将分子子结构映射为比特向量（如 Morgan 指纹）计算高效，适合相似性搜索丢失结构细节，可解释性差RetroSim 的模板检索图结构原子为节点、键为边，保留空间与连接关系契合化学本质，可解释性强计算复杂度高GCN、GAT 等模型（2）反应表征
反应 SMILES：反应物 > 试剂 > 产物的字符串组合；浓缩反应图（CGR）：叠加反应物与产物图，突出原子 / 键的变化，依赖原子映射；预训练嵌入：从大规模反应数据中提取反应特征（如 RXNFP 模型）。
2. 单步逆合成预测：AI 生成反应物的核心环节
分为三类方法，各有优劣，互补共存：
（1）模板基方法
核心思路：提取反应模板（编码反应中心变化），通过模板检索匹配目标分子，生成反应物（Fig.2：反应模板示例，高亮部分为反应中心，模板通过子图模式编码产物与反应物的连接变化）。关键步骤：模板提取（人工编码或自动从反应数据中提取，如 RDChiral 工具）→模板检索（相似性匹配或分类模型预测）。代表算法：
RetroSim（相似性检索模板）；
NeuralSym（模板分类预测，Fig.7：NeuralSym 模型示意图，通过全连接神经网络对分子指纹进行多分类，输出最优模板）；GLN（图逻辑网络，联合优化模板与反应物概率）。
优势：可解释性强，反应可行性高；劣势：依赖模板覆盖度，泛化性差，难以处理新型反应。
（2）模板无关方法
核心思路：无需预设模板，直接通过 AI 模型预测反应中心或生成反应物。两类子方法：
直接生成：如 MEGAN（图编辑策略，逐步修改产物图生成反应物）、Transformer（SMILES 序列直接翻译）；合成子转化：如 G2Gs（先断键生成合成子，再通过图转化生成反应物）。
优势：泛化性强，可处理新型反应；劣势：生成的反应物可能不符合化学规则，需额外验证。
（3）半模板基方法（主流优选）
核心思路：分两步：①预测反应中心（模板无关）；②生成反应物（合成子转化），兼顾泛化性与可行性。代表算法：RetroXpert（EGAT 预测反应中心 + Transformer 转化合成子）、GraphRetro（MPN 预测反应中心 + MLP 选择离去基团）。优势：平衡泛化性与化学有效性，Top-1 预测准确率最优；劣势：两步训练复杂度高。
3. 候选反应评估
从三个维度量化反应质量，避免无效路线：
（1）可行性评估
逆合成评分：模型自带置信度（如 GLN 的模板 + 反应物联合评分）；往返验证：用正向反应模型验证 “预测反应物→目标产物” 是否成立，核心指标为往返准确率（有效反应物占比）和覆盖率（有至少一组有效反应物的产物占比）。
（2）多样性评估
核心指标：詹森 - 香农散度（JSD），衡量预测反应的类型分布差异；反应分类：规则基（如 NameRXN 分类 1000 种命名反应）或学习基（如 RXNFP 用 Transformer 分类，准确率 98.2%）。
（3）效率评估
合成复杂度：SCScore，基于反应 corpus 学习，反应物 SCScore≤产物，值越高合成越难；反应产率：通过分子指纹、化学语言描述符（CLDs）等预测，目前因标注噪声大，性能待提升。
4. 多步逆合成规划：AI 设计最优路线
核心是 “高效搜索 + 精准价值估计”，分为三大环节：
（1）离线学习：构建价值估计模型
核心思路：从历史路线数据中预训练模型，预测分子的合成成本（如步骤数、原料成本），为搜索提供启发式。数据来源：化学家设计的路线或单步反应拼接的最短路线（如 Chen et al. 的数据集）；代表应用：Retro用预训练模型提供 A搜索的启发式成本；3N-MCTS 用政策网络初始化价值估计。
（2）在线搜索：高效探索路线空间
主流策略：启发式搜索，利用离线模型的价值估计引导搜索方向，避免盲目探索；代表算法对比：算法搜索策略价值估计方式核心优势Retro*A * 搜索离线预训练模型解决率高（86.84%），路线最优3N-MCTSMCTS离线预训练 + 在线 rollout平衡探索与利用，适合新颖路线DFPN-E深度优先证明数搜索启发式边缘成本搜索速度快，节点扩展少搜索树示例
Fig.10：逆合成搜索树示意图，从目标分子出发，节点经筛选或丢弃，叶节点终止于商用砌块或无扩展空间。
（3）路线评价：量化路线质量
有效性指标：解决率（成功分解至商用砌块的分子占比）、路线长度、总成本（NLL 求和）；效率指标：搜索时间、单步模型调用次数；主观评价：双盲 A/B 测试，由化学家对比算法路线与专家路线的可行性。
四、当前研究进展与实证结果
1. 核心数据集
USPTO-50K：5 万条反应，涵盖 10 种反应类型，用于单步预测基准测试；USPTO-full：95 万条纯化反应，无反应类型限制，更贴近实际应用；多步路线数据集：Chen et al. 的 29.9 万训练路线 + 189 条测试路线（基于 USPTO 拼接）、MIT 化学考试 20 个专家标注问题。
2. 算法性能对比
（1）单步逆合成预测（USPTO-50K）
模板基方法：GLN 表现最优，Top-1 准确率 64.2%（反应类型已知）、69.0%（反应类型未知），Top-50 准确率 93.2%；模板无关方法：Transformer Top-1 准确率 42.7%，MEGAN 提升至 60.7%；半模板基方法：GraphRetro Top-1 准确率 63.9%（反应类型已知）、53.7%（未知），泛化性最优。
（2）多步逆合成规划（189 条测试路线）
Retro*：解决率 86.84%，平均时间 156.58s，显著优于 DFPN-E（55.26%）和 MCTS（33.58%）；路线质量：Retro * 生成的路线中 112 条优于对比算法，且平均长度更短。
3. 完整逆合成规划框架
框架名称单步核心技术多步搜索策略可访问性核心亮点Synthia（Chematica）10 万条专家模板多波束搜索商用支持用户编辑评分函数，适配复杂天然产物ASKCOS自动提取 16 万 + 模板根并行 MCTS开源集成 Reaxys 数据，支持机器人自动执行路线AiZynthFinder模板基方法MCTS开源灵活可扩展，适合算法基准测试RoboRXN模板无关（Molecular Transformer）波束搜索免费云服务基于 250 万反应训练，支持快速合成验证（如 3 - 溴苄胺 1 小时合成）五、未来研究方向
文章指出三大核心方向，旨在解决当前 AI 逆合成的关键瓶颈：
1. 分布外泛化与不确定性校准
问题：现有模型在训练数据分布外的新型分子 / 反应上泛化性差；解决方案：开发模块化、组合性模型，同时量化预测不确定性，便于专家干预；应用场景：新药研发中的新型分子合成（如 AstraZeneca 虚拟库中的化合物）。
2. 路线整体评价
问题：现有评价仅关注单步反应质量，忽略路线的战略合理性（如收敛合成、保护 / 脱保护策略）；解决方案：数据驱动的整体路线评价，编码路径级信息（如动态树结构 LSTM），优先选择收敛合成、减少无效步骤的路线。
3. 知识图谱与推理
问题：新型反应难以快速整合到现有模型，模型更新成本高；解决方案：构建分子 - 反应语义知识图谱，定义 “ReactantOf”“Category.Share” 等关系，通过图谱推理正则化路线设计，快速融入新反应知识。
六、核心结论
本文构建了 AI 驱动逆合成预测的完整研究框架（Fig.5），明确了 “分子表征 - 单步预测 - 反应评估 - 多步规划” 的四大核心组件，证实 AI 可有效替代传统规则基系统，在准确率、泛化性和效率上实现突破。当前，半模板基方法（如 GraphRetro）和 A搜索类多步算法（如 Retro）表现最优，开源框架（ASKCOS、AiZynthFinder）和商用工具（Synthia、RoboRXN）已具备实际应用价值。未来需聚焦分布外泛化、路线战略评价和知识图谱推理，推动 AI 成为化学家的可靠辅助工具，加速新药研发和天然产物合成。
页:
[1]